2020年，一場(chǎng)始料未及的新冠疫情在全球瘋狂肆虐。據(jù)美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)疫情實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，截至美東時(shí)間7月23日13時(shí)，全球累計(jì)新冠病毒感染病例15337672例，累計(jì)死亡病例626471例。
引起此次新冠肺炎疫情的元兇——新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2)，從其命名就可以看出，它與2003年引起嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥的冠狀病毒 (SARS-CoV) 同屬冠狀病毒大家族。根據(jù)研究，兩種病毒具有許多相似特性，比如感染途徑，它們喜歡從細(xì)胞的同一個(gè)地方破門而入，其中一把“被撬開的門鎖”就是細(xì)胞受體——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 (ACE2)。
Bioss相關(guān)ACE2產(chǎn)品
ACE2是什么？
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (ACE)2 也稱為ACEH，是2000年發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (ACE) 同源物。ACE2是一種鋅金屬蛋白酶，屬于1型跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)包括一個(gè)信號(hào)肽、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)含有HEXXH鋅結(jié)合結(jié)構(gòu)域的金屬蛋白酶活性位點(diǎn)，可降解Ang I生成九肽Ang 1-9，降解Ang II生成七肽Ang 1-7[1, 2]。ACE2與Ang II型1型和2型受體有很強(qiáng)的親和力，可以調(diào)節(jié)血壓、體液平衡、炎癥、細(xì)胞增殖、肥大和纖維化。
ACE2的編碼基因位于X染色體，ACE2最初被認(rèn)為只在心臟、腎臟和睪丸中表達(dá)，后來發(fā)現(xiàn)在肺、大腦和消化道中也廣泛表達(dá)。在肺組織中主要分布于Ⅱ型肺泡細(xì)胞 (AT2 cells)，少量分布于I型肺泡細(xì)胞 (AT1 cells)、氣道上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。同時(shí)該基因的器官和細(xì)胞的特異性表達(dá)提示其可能在調(diào)節(jié)心血管和腎臟功能以及生育方面發(fā)揮作用。
ACE2在新冠肺炎里的角色
冠狀病毒在系統(tǒng)分類上屬冠狀病毒科 (Coronaviridae) 冠狀病毒屬 (Coronavirus)。冠狀病毒屬的病毒是具包膜 (envelope) 的正鏈單股RNA病毒，直徑約80-120 nm，其遺傳物質(zhì)是所有RNA病毒中最大的，只感染人、鼠、豬、貓、犬、禽類脊椎動(dòng)物。冠狀病毒有包膜，包膜上存在棘突，在電子顯微鏡下看起來很像皇冠，病毒的名字也由此而來。SARS-CoV-2棘突的Spike蛋白 (S蛋白) 與細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合，從而入侵細(xì)胞。簡(jiǎn)單來說，是S蛋白“劫持”了原本用于控制血壓的ACE2，通過與它的結(jié)合入侵人體。研究表明，SARS-CoV-2的S蛋白結(jié)合人ACE2受體時(shí)，親和力要遠(yuǎn)高于SARS-CoV的S蛋白[3]，也就是說，相比SARS-CoV，新冠病毒在“綁架ACE2”這件事兒上更得心應(yīng)手。這或許也是“新冠病毒傳染性比SARS強(qiáng)”的一個(gè)科學(xué)佐證。
2020年3月27日，西湖大學(xué)周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在《Science》上發(fā)表了冷凍電鏡解析的新冠病毒受體ACE2全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)，并榮登雜志封面。當(dāng)SARS-CoV-2的S蛋白與ACE2的PD結(jié)構(gòu)域 (peptidase domain，肽酶結(jié)構(gòu)域) 結(jié)合后，ACE2就被SARS-CoV-2成功“綁架”，只能乖乖打開門，讓病毒進(jìn)入細(xì)胞[4]。ACE2全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)的解析，為后續(xù)疫苗和抗病毒藥物的研發(fā)，提供了重要的結(jié)構(gòu)生物學(xué)支持。就像看清楚了鎖孔，配鑰匙就會(huì)簡(jiǎn)單許多。
ACE2與其他疾病
ACE2與腎臟疾病
腎臟損傷很大程度上是通過Ang II介導(dǎo)的，有研究表明ACE2基因敲除會(huì)導(dǎo)致糖尿病小鼠的血壓升高、腎小球損傷和腎纖維化，外源人重組ACE2可以通過減少白蛋白排泄的增加，減緩糖尿病腎病 (DKD) 的進(jìn)展。
ACE2與心血管疾病
ACE2在心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞和冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中廣泛表達(dá)。RAS系統(tǒng)調(diào)節(jié)體液、血壓平衡并維持血管張力，而ACE2是RAS系統(tǒng)中重要的調(diào)節(jié)蛋白，RAS過度激活（血管收縮增加）或者耗盡（血管舒張減少）會(huì)導(dǎo)致血管功能障礙，而血管功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病 (CVD) 的主要原因。
ACE2與糖尿病
RAS系統(tǒng)和利尿肽 (natriuretic peptide, NPS) 系統(tǒng)是糖尿病性心肌病 (DCM) 發(fā)生和發(fā)展的罪魁禍?zhǔn)?，中性溶酶抑制劑可以通過增加NPS的水平來提高RAS阻滯劑（這里包括血管緊張素阻滯劑ARB和ACE抑制劑）來發(fā)揮保護(hù)心血管的作用。而ACE/Ang II/AT1受體途徑的激活與炎癥、氧化應(yīng)激、纖維化和胰島素抵抗等過程相關(guān)。
ACE2與中樞神經(jīng)系統(tǒng)
ACE2主要在胃腸道、心臟、腎臟、肺和睪丸中表達(dá)，在大腦中也發(fā)現(xiàn)了較低水平的ACE2表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，對(duì)全腦或者下丘腦中ACE2過表達(dá)或者敲除/敲低的研究，有助于揭示ACE2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要功能，可以觀察到ACE2在血液、心臟、壓力反應(yīng)、焦慮、認(rèn)知、腦損傷和神經(jīng)發(fā)生中有著明顯的調(diào)控作用，因此ACE2的激活成了多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療靶標(biāo)。中年高血壓和腦血管功能障礙與以后罹患老年癡呆癥（包括阿爾茨海默癥，AD）的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。ACE2的增強(qiáng)可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)AD臨床前模型中與淀粉樣蛋白有關(guān)的海馬病理學(xué)改變和認(rèn)知障礙。
從組織表達(dá)情況以及以上各項(xiàng)研究的結(jié)果來看，ACE2在機(jī)體的分布是非常廣泛的，作為RAS系統(tǒng)的重要調(diào)控分子，ACE2參與口腔鱗癌的發(fā)展，在口腔粘膜上皮中表達(dá)；參與了慢性膽道纖維化的進(jìn)程，以及甲狀腺癌的過程；在胃腸道中的表達(dá)，影響了病毒在胃腸道的擴(kuò)散；由于ACE2定位于X染色體上，在睪丸中高表達(dá)，如果缺失ACE2對(duì)男性生殖系統(tǒng)功能影響非常大，因此對(duì)于SARS-CoV-2感染的男性康復(fù)者，需要進(jìn)行生殖功能的檢測(cè)。這一系列研究說明，ACE2的功能非常強(qiáng)大，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也有著深度挖掘的價(jià)值。
[1].UltraRapid Communication A Novel Angiotensin-Converting Enzyme – Related Carboxypeptidase (ACE2) Converts Angiotensin I to Angiotensin 1-9.
[2].Patel, V.B., et al., Role of the ACE2/Angiotensin 1-7 Axis of the Renin-Angiotensin System in Heart Failure. Circ Res, 2016. 118(8): p. 1313-26.
[3]. Daniel W, Wang Nian-shuang, Kizzmekia SC, et al. Cryo-EM structure of the 2019- nCoV spike in the prefusion conformation[J/OL]. Bio-Rxiv,(2020-02-15) [2020-03-16 ].
[4]. Renhong Yan, Yuanyuan Zhang, Yingying Guo, Lu Xia, Qiang Zhou, Structure of dimeric full-length human ACE2 in complex with B0AT1, bioRxiv 2020.02.17.951848
