結直腸癌是中國常見惡性腫瘤，近年來由于分子靶向藥物的發(fā)展和廣泛使用，如西妥昔單抗對人表皮生長因子受體陽性的轉移性CRC患者的積極治療作用，分子靶向治療成為腫瘤治療領域新的發(fā)展及研究方向。然而RAS、BRAF等突變的出現(xiàn)導致了靶向治療的拮抗，由于癌癥患者不同的預后需不同的治療方案，因此尚需發(fā)現(xiàn)更多的CRC復發(fā)轉移相關生物標記物來指導臨床工作。
通過高通量芯片對預后好和不好的結直腸癌患者組織標本進行篩選，結果顯示COP9信號復合體亞基6 (Constitutive photomorphogenesis 9 signalosome subunit 6，CSN6)在預后不佳患者中的表達明顯高于預后好的患者，提示CSN6在腸癌復發(fā)轉移中可能發(fā)揮重要作用。進一步研究發(fā)現(xiàn) CSN6在腸癌中高表達，而且高表達CSN6與腸癌患者預后差有關。CSN6能促進腸癌細胞增殖侵襲轉移能力。
此次的研究成果主要表明，CSN6作為癌基因在結直腸癌中調(diào)控泛素化蛋白降解新機制及潛在結直腸癌精準治療新靶點。更為通俗的說法是，一種名為“CSN6”的生物標記物在大腸癌組織樣本中過表達，與提示結直腸癌患者的預后密切相關，而且CSN6處于目前腸癌靶向治療靶點的下游，如果可以“擊中”它，將可能增強靶向藥物的治療效果。這一發(fā)現(xiàn)對于尋找替代性的結直腸癌治療策略具有很重要的意義。泛素化介導的蛋白降解過程與許多生物過程有關，如炎癥反應、自噬、DNA修復和調(diào)節(jié)酶活性等。前期有研究發(fā)現(xiàn)泛素化過程在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用?！?a href="http://xiaowangchong.cn/prolook_03.asp?id=6503152230229699&pro37=1" target="_blank">CSN6通常是受EGFR和ERK信號通路調(diào)控的。然而當CSN6受ERK2通路調(diào)控而過表達時，就會影響另一種蛋白—β-catenin的穩(wěn)定和活化，β-catenin已被證實與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關?！?
在汪建平和李孟鴻的共同指導下，通過四年努力探索，方樂堃副研究員首次發(fā)現(xiàn)CSN6作為一個致癌基因在泛素化調(diào)控結直腸癌中的重要作用。該研究首先從結直腸癌患者標本入手，發(fā)現(xiàn)了CSN6在結直腸癌組織中高表達并影響患者預后，然后通過系列生物學方法探討CSN6相關的上下游作用機制。從“細胞-動物-臨床”多層次闡明了CSN6在結直腸癌發(fā)生發(fā)展中的重要機制。
附：通訊作者簡介
汪建平 教授，博士生導師，著名結直腸外科專家，中山大學附屬胃腸肛門醫(yī)院院長，廣東省胃腸病學研究所、中山大學-華盛頓大學轉化醫(yī)學研究所所長，中華醫(yī)學會外科學分會結直腸肛門外科學組組長，《中華胃腸外科雜志》主編、《Gastroenterology Report》主編、《Techniques in Coloproctology》編委（SCI）、衛(wèi)生部《結直腸癌診療規(guī)范》2010年版專家組組長。全國五年制臨床醫(yī)學規(guī)劃教材《外科學》第7版副主編、第8版主編。致力于結直腸癌應用基礎研究和臨床治療，是國內(nèi)較早倡導腫瘤個體化精準醫(yī)療的外科學家之一。
李孟鴻 教授，腫瘤學國際著名學者，全美國排行第一癌癥中心——德州大學MD安德森癌癥中心終身正教授，長期從事腫瘤發(fā)病機制和信號轉導的研究。已獲批作為“中山大學百人計劃-領軍人才”將于2015年底全職加入附屬六院，未來主要從事結直腸癌發(fā)生發(fā)展機制和分子標記物研究。
